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肛周Paget病
英文版原文发表在Disease of Colon & Rectum杂志 ,中文版原文发表在中华胃肠外科杂志。翻译:徐海霞 南京中医药大学附属医院校对:竺平南京中医药大学附属医院 ,呙耀宇 中山大学附属第六医院一位78岁女性患者因大便失禁就诊,查体时发现肛周皮疹。通过药物治疗后大便失禁得到改善,但皮疹仍持续存在。患者并无皮疹相关症状,但由于该皮疹持续存在2年,一位皮肤科医生对该区域进行了钻取活检。活检结果显示乳房外Paget病:CAM5.2、CK7和CDX2表达阳性,而CK20表达不确定。体格检查发现她的右侧臀部有一约2x3cm的隆起型红斑病变,向肛缘蔓延,没有累及肛管(见图1)。后续检查包括上消化道内镜、结肠镜、胸腹部及盆腔CT,以及小肠钡餐造影检查均为阴性。该病例经过多学科讨论后建议行局部扩大切除术。患者接受了局部扩大切除术,切口二期愈合。考虑手术切口较小和患者的内科合并症,故未行一期缝合。病理证实切缘阴性。1临床问题肛周Paget病需要完善哪些检查?有哪些不同的治疗方法?肛周Paget病的患者该如何随访?2背景肛周Paget病(perianal Paget disease, PPD)是一种非常罕见的乳房外Paget病(extramammary Paget disease, EMPD)。最常见于六十至七十岁的老年患者,男女均可发生1。PPD通常被认为是原发性皮肤病变,或继发于潜在的胃肠道或泌尿生殖系统肿瘤1。原发性PPD中Paget细胞的确切发病机制尚存争议;它们可能来源于表皮中的顶泌腺或原始表皮基底细胞1-3。可以呈非浸润性、局部浸润性,甚至远处转移至淋巴结、肺、肝或骨骼1。该病的预后和病变厚度、浸润深度以及远处转移相关,每个因素均与预后不佳相关4。手术切除是目前主要的治疗方法。然而即使切缘阴性,复发仍很常见,非浸润性病变的复发率为31-61%1。EMPD相关文献中有甚至有十年后复发的病例报道,因此必须进行长期随访2。3临床表现与诊断患者出现肛周湿疹样病变伴有肛门瘙痒、出血或排便时疼痛时,应考虑PPD1。病变通常表现为肛周红斑及鳞片样病灶,边界清晰(见图2)。也可能出现淋巴结病变5。由于该病症状不典型,患者通常会表现为局部糖皮质激素治疗无效的顽固症状,或因漏诊而出现进展期疾病6。建议对标准化局部治疗无应答的患者进行活检1。诊断PPD需要全层皮肤活检。Paget细胞的组织学特征是内含苍白澄清细胞质和大细胞核的大细胞,也可出现含有粘蛋白的印戒细胞,并被发现与潜在的恶性肿瘤有关1、6、7。如果病变局限在表皮层,则为非浸润性PPD;如果病变侵犯基底膜,则为浸润性PPD1。恶性黑色素瘤、鲍文氏病(原位鳞状细胞癌)、蕈样霉菌病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和Spitz痣中也观察到类似的组织学特征1,6。免疫组化有助于和其他疾病进行鉴别诊断,以及区分原发性PPD和继发性PPD。S100和人黑色素瘤-45(HMB45)阴性可排除黑色素瘤,而p63阴性则不太可能是Bowen病3,4。PPD相关标记物包括细胞角蛋白7(CK7)、囊泡病液体蛋白15(GCDFP-15)、抗细胞角蛋白5.2(CAM5.2)和上皮膜抗原(EMA)1,6。伴有潜在胃肠道恶性肿瘤的PPD常表现为CK20和尾型同源盒蛋白2(CDX2)表达阳性,而GCDFP-15表达呈阴性4,6。鉴于PPD存在潜在恶性肿瘤的风险,因此需要对患者进行全面的检查,包括胃肠道内镜评估、CT扫描、膀胱镜检查、乳房X线摄片以及血清CEA或前列腺特异性抗原水平检测2,6。4治疗方法 鉴于该病较为罕见,尚缺乏对治疗进行标准化的有力数据支持。如果患者有手术适应证,则建议将手术切除作为主要治疗方法1。非手术疗法可用于术前缩小病灶、作为进展期患者手术的辅助治疗,或作为不适合行手术患者的单一疗法8。由于复发风险高,治疗后的患者需要接受严格的长期随访。建议每年进行一次直肠乙状结肠镜检查和钻取活检,每2-3年进行一次结肠镜检查,每隔一年进行CT扫描及上消化道内镜检查1。接下来我们会介绍PPD最常用的治疗策略。手术治疗局部扩大切除术(wild local excision, WLE)是PDD最常用的手术方式。此外Mohs显微外科手术也有应用。鉴于PPD具有亚临床肿瘤扩散和边界不清的特点,据报导Mohs手术有助于降低复发率,同时限制组织的切除7,9。然而,在显微镜下区分Paget细胞既繁琐又具有挑战性,从而限制了该技术的广泛应用8。任何手术方式都需要保证至少1cm的阴性切缘;但文献中没有公认的指导意见,更宽的切缘也没有降低局部复发的风险1、5、8。为了获取切缘信息,有人选择术中冰冻切片或进行病灶定位1、5、8。除了对皮肤部分病变进行WLE,建议对继发性PPD进行更广泛的切除,对肛管受累或局部进展期疾病,应考虑WLE联合腹会阴联合切除1、3、10。有些作者还建议对淋巴结受累或肿瘤侵犯到网状真皮或皮下组织的病例进行腹股沟淋巴结清扫。但需要注意的是部分患者可能只是良性反应性淋巴结10,11。PPD的大小和位置可能会限制切口关闭方式的选择。根据缺损的大小和位置不同,可以选择一期缝合、切口开放联合或不联合切口真空负压装置、皮肤移植或皮瓣转移(图3)1。应遵循手术切口关闭的一般原则,以避免诸如肛门狭窄、肛管外翻和皮肤移植失败等并发症11。如果创面超过肛周面积的一半或将使用皮肤移植时,需要重点考虑做粪便转流,但这是需要个体化的治疗决策11。非手术治疗目前已有几种局部疗法应用于临床。咪喹莫特直接或间接与Toll样受体结合,促进免疫调节细胞因子释放,均能刺激免疫应答1,2,8。关于给药方案目前尚未达成共识。最近综述指出给药方案包括从每日1次到每周3次,持续6-16周8。尽管文献报导的病例数量较少,还是有一些令人鼓舞的结果10。此外,该疗法的副作用有限,包括流感样症状、局部红斑或刺激8。其他局部治疗包括5-氟尿嘧啶,有利于手术切除前缩小病灶并确定病变的边界2,8。光动力疗法包括局部应用的5-氨基巴豆酸或5-氨基乙酰丙酸甲酯或静脉给药的卟吩姆钠,并对其施加可见光,从而产生杀死肿瘤的活性氧2,4。这对治疗大面积、“跳跃性病灶”以及无法接受手术的患者可能是有益的8,10。治疗的副作用是疼痛和光敏感性4。放疗可单独用于不适合手术、复发的肿瘤患者;或与手术联合应用于可疑切缘或病变负荷大的情况下1、4、9。尽管文献中尚无关于PPD放疗细节的共识,通常建议给予至少40-50Gy的照射量8,10。尽管放疗可使某些患者获益,但应考虑放疗毒性和切口愈合不良的风险,使其它治疗更加困难8。化疗已被用于转移性病变的患者;由于这类病例非常罕见,因此难以评估不同化疗方案的疗效8。最新EMPD相关文献中对人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者的靶向治疗(如曲妥珠单抗)兴趣日益增加12。5结论PPD是一种罕见病,对表现为肛周瘙痒或湿疹样病损的老年患者进行鉴别诊断很重要。它可能与胃肠道或泌尿生殖系统恶性肿瘤有关,因此通常需行全面检查。由于病例少见而缺乏标准的治疗指南,WLE是常用的治疗方法。其他非手术治疗方法包括咪喹莫特、光动力疗法和放疗,根据患者的个体情况单独或联合使用上述疗法。无论选择哪种治疗方法,重要的是对这些患者长期随访,因为PPD的复发率很高。肛周Paget病的专家评述Department of Colon and Rectal Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston and Sugar Land, Texas校对:竺平 南京中医药大学附属医院,呙耀宇 中山大学附属第六医院PPD临床表现不明确,多年来几乎总是导致误诊。在针对非特异性症状和其它常见诊断的治疗失败之后,活检往往成为最终的确诊方法。我试着利用病人首次就诊的机会为他们设定对治疗和结局的期望。向患者强调诊断和治疗的延误是普遍状况这一点非常重要,因为许多患者会担心时间延误和不当治疗。在初次就诊时,应强调治疗的三个目标:根除(治疗)已知疾病,防止进展为侵袭性病变,尽可能维护肛门功能。复发几乎是可以预料的,重要的是让患者认识到长期随访的必要性。尽管确切的发生率尚不明确,应该注意在PPD背景下进展为浸润性肛门腺癌的风险。我会尽一切努力为患者提供综合治疗,同时避免让患者感觉他们在多个医生之间被反复转诊。过去,局部扩大切除(WLE)联合V-Y推移瓣重建(如图所示),一直是治疗PPD的主要方法。但我不鼓励将WLE作为一种初始治疗策略,并会警示患者,即使病变的手术切缘为阴性,切缘的局部复发仍然很常见。我也不常规检查冰冻切缘或做地图式活检定位,因为基于这些活检所做的更广泛的切除不能减少复发。切缘复发为我们洞见这种疾病的发病机制提供了潜在的可能性,它表明肛周皮肤都有复发的风险。出现PPD复发的患者可能是原发病变的蔓延或在复发风险区域内出现了新的病变。这表明对于原发性和复发性病变,应考虑WLE之外的治疗策略。考虑到重复行WLE所带来的并发症,我更倾向于一种能覆盖整个肛周区域而非WLE的治疗策略。可选择的替代策略包括局部使用5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、维甲酸、钙泊三醇,甚至电灼(烧灼的结果与CO2激光相同,但更便宜),可以实现相同的疾病控制,并提供更好的长期功能结果。对于大面积(环周)病变,我会分阶段治疗肛门,以使创面在电灼的间期获得愈合。考虑到放疗的毒性,只有在经过全面的多学科讨论后才能谨慎应用。一种新的酪氨酸激酶抑制剂—阿帕替尼,已作为一种新的治疗手段被报道用于治疗阴囊的乳房外Paget病,并可能为PPD的肛门治疗带来新的希望。长期随访很重要,但尚未标准化。了解哪些患者的病变是惰性的、治疗敏感的、治疗无效的、进展性的、多灶性或复发性疾病,有助于制定未来的随访时间表。治疗方案应该针对每个患者量身定制,因为疾病会因患者而异。虽然本讨论中给出的一般原则和指导意见可以提供一个有用的框架,但该病的罕见性要求诊疗必须个体化,以实现三个治疗目标:治疗已确诊病变、防止进展为侵袭性病变和保护功能。